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痤疮发病机理的新认识:炎症反应贯穿痤疮发病过程

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痤疮皮损,常规分为炎性皮损与非炎性皮损。既往的观点认为,非炎性痤疮只是由于皮脂分泌过多,毛囊口角化过度导致,而炎性痤疮只是在继发了细菌感染后的结果。其实不然,有研究证实了在亚临床(subclinical)皮损阶段即微粉刺的形成过程中,已经有炎症反应的参与,Guy等在分离得到的毛囊皮脂腺单位检测到促炎症细胞因子IL‐1α,后者导致了角质形成细胞的过度增殖和异常分化,从而促进临床微粉刺的形成。Jeremy等采用痤疮患者正常毛囊作为亚临床皮损为研究对象,发现其增殖和分化与正常患者是一致的,但在这些毛囊皮脂腺单位(pilosebaceous unit,PSUs)中已经有显著的炎症反应参与,CD4+T淋巴细胞、巨噬细胞、IL‐1α和表皮α‐整合素(integrins)的表达都有显著上调,而这些介质都是炎症活化的重要组分,从而证实了炎症反应在微粉刺中的作用,并且认为是早于过度角化过程的。Del Rosso等在亚临床皮损中检测到IL‐1及integrins的基因表达。因此,我们认为的非炎性痤疮(开放性或闭合性粉刺)本质上是一种炎症反应。

炎症反应不仅参与了早期的亚临床非炎性痤疮,并且贯穿了痤疮的整个发病周期,包括炎性皮损的形成以及后期的炎症后红斑及炎症后色素沉着或瘢痕形成。Kang等证实了这个炎症过程,免疫组化研究发现在痤疮皮损内通过活化NF‐γB途径,促炎症因子TNF‐α与IL‐1β的表达上调,继而上调粘附分子如ICAM‐1,E‐选择素,VCAM‐1等,并且使趋化因子IL‐8的表达也增加。同时通过刺激丝裂原激活蛋白激酶(mitogen‐activated protein kinases, MAP kinases),活化激活蛋白‐1(activator protein‐1,AP‐1)调节一系列基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)1、3、8、9、13的表达,后者与痤疮瘢痕的形成有着重要关系。



痤疮中P.acnes的病理生理作用以及天然免疫介导的痤疮炎症反应


P.acnes诱导和活化TLR2和TLR4,引起一系列促炎症因子的产生,如IL‐1、TNF‐α、前列腺素、白三烯和趋化因子(IL‐8)等,也是扩大炎症反应的一个机制。P.acnes是通过对角质形成细胞、皮脂腺细胞TLR2/4表达的影响,调节IL‐1、TNF‐等前炎症介质的产生,参与了炎症反应过程。



2015全国中西医结合皮肤性病学术年会

痤疮治疗的再认识

四环素作为痤疮治疗一线的抗菌药物早在上世纪50年代就被认为可以有效地治疗痤疮。

但随后的研究发现体外对P.acnes耐药的四环素同样对痤疮患者有效,同时亚杀菌剂量(subantibacterialdose)的四环素也可以有效治疗痤疮,而其作用机理就是通过特有的抗炎作用。四环素可以通过抑制P.acnes释放趋化因子从而抑制蛋白合成,也可以抑制P.acnes诱导中性粒细胞产生的活性氧(reactive oxygen species,ROS)。而在亚杀菌剂量还可以减少粉刺的数量,说明其对非炎性痤疮也有作用,其机制可能是通过抑制细胞因子IL‐1α,MMP‐9等起作用的。同时研究发现化学修饰四环素(chemically modifiedtetracyclines,CMT)在去除了针对细菌核糖体及蛋白合成的结构后没有杀菌作用,却同样能够抑制炎症因子IL‐8、MMP‐1的表达,从而抑制P.acnes引起的炎症反应。Skidmore等进行的一项随机对照研究发现给予26位患者亚杀菌剂量的多西环素40mg/d,6个月后炎性和非炎性皮损较正常对照均有显著改善。Toossi等比较了50位患者分别给予40mg/d或100mg/d的多西环素后3个月皮损均有显著改善,两者之间的疗效没有统计学差异,但小剂量组较之大剂量组的副作用却要明显减少。

因此,利用四环素类药物的抗炎作用,我们可以作为单药或者维持治疗,从而减少足剂量抗生素的使用并避免或减少耐药性的产生。



痤疮治疗目标:预防复发,减少瘢痕

Parinitha等使用小剂量0.3~0.4mg/(kg∙d)的异维A酸治疗50位中重度痤疮患者3个月并且随访半年,发现有效率可以达到90%,虽然其中仍有98%的患者有唇炎的发生,但其程度较轻,而6个月后的复发率也只有4%。更低剂量的异维A酸0.15~0.28mg/(kg∙d)也可以达到87.54%的显效率。总结以往的小剂量异维A酸治疗痤疮的文献,发现可以达到69~99%的有效率。小剂量足疗程的异维A酸治疗,在其累积剂量达到≥120mg/kg时可以达到大剂量治疗的疗效,而正是因为小剂量的治疗使药物副作用明显减少,增加了患者的依从性,使得足疗程治疗得以实现,从而可以减少瘢痕形成及降低复发率。


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